Gfr Nach Mdrd Formel?

Berechnung – Dem Rechner liegt folgende Formel zugrundet:

GFR = 175 (bzw.186) x SKr -1,154 x A -0,203

Bei Frauen wird der Wert zusätzlich mit 0,742 multipliziert, bei schwarzer Hautfarbe mit 1,212.

Legende:

SKr = Serumkreatinin A = Alter

Der von der MDRD-Formel errechnete GFR-Wert richtet sich danach, ob das Serumkreatinin im Labor mit Hilfe einer massenspektrometrischen Isotopenverdünnungsanalyse (IDMS) bestimmt wurde, oder nicht. Die IDMS ergibt geringere Werte für Serumkreatinin als ältere Analysemethoden, wenn das Serumkreatinin niedrig ist.

1. Die IDMS-Methode würde deshalb in bestimmten Fällen zu einer Überschätzung der GFR führen.
2. Bei einer IDMS-Bestimmung wird deshalb in der MDRD-Formel mit einem geringeren Faktor (175) multipliziert, als ohne IDMS (186).
3. Manchmal werden diese Werte als MDRD 175 oder MDRD-IDMS bzw.
4. MDRD 186 gekennzeichnet.

Bei Kindern und Jugendlichen darf die MDRD-Formel nicht angewendet werden, da sie auf der mittleren Körperoberfläche eines Erwachsenen von 1,73 m 2 basiert. Für die Pädiatrie gibt es eigene Formeln zur Berechnung der glomerulären Filtrationsrate, wie z.B.

Können Medikamente den GFR Wert beeinflussen?

An den renalen Blutgefäßen können zum Beispiel Ciclosporin und Tacrolimus eine präglomeruläre Vasokonstriktion auslösen. Dadurch kommt es zu einem Abfall der glomerulären Filtrationsrate (GFR), die angibt, wie viel Kreatinin die Niere pro Zeiteinheit aus dem Blut in den Urin transportieren kann (siehe Kasten).

Ist Vitamin D gut für die Nieren?

Zusammenfassung – Die Niere spielt eine zentrale Rolle in der Vitamin-D-Physiologie. Eine chronische Nieren- insuffizenz geht in der Regel mit einem Vitamin-D-Mangel einher, der parallel zur Progredienz an Schwere zunimmt. Bei niereninsuffizienten Kindern führt der Vitamin-D-Mangel wegen des hohen physiologischen Bedarfs an Kalzium und Phosphat zu potenziell dramatischen Folgen.

• Inbesondere bei Kleinkindern kann bei fehlender Substitution das klinische Vollbild einer renalen Rachitis auftreten.
• Bei Niereninsuffizienz ist der Mangel an Vitamin D Teil einer komplexen Störung, die den Mineralhaushalt (Kalzium, Phosphor, Parathormon), den Knochen (Mineralisation, Wachstum) und die arteriellen Gefäße (vaskuläre Verkalkungen) betrifft.

Hieraus ergibt sich eine Indikation für die Supplementierung Vitamin-D-defizienter niereninsuffizienter Patienten mit Cholecalciferol (D 3 ) oder Ergocalciferol (D 2 ). Darüber hinaus ergibt sich eine klare Indikation für die Therapie mit Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren, z.B.

Welche Werte bei Niereninsuffizienz?

Diagnosestellung bei Niereninsuffizienz – Für eine genaue Diagnose der Niereninsuffizienz führt der Facharzt zunächst ein Anamnesegespräch durch gefolgt von einer körperlichen Untersuchung. Eine Blutuntersuchung stellt bestimmte Nierenwerte fest, welche im Zuge der Erkrankung erhöht im Blut vorliegen.

• Solche harnpflichtigen Substanzen sind Kreatinin und Harnstoff, welche durch die Niere aus dem Blut herausgefiltert werden sollten.
• Liegen diese Retentionswerte erhöht im Blut vor, muss von einer Funktionsstörung der Niere ausgegangen werden.
• Durch Bestimmung der glomärulären Filtrationsrate (GFR) kann der Arzt feststellen, wie gut die Niere ihre Filterfunktion ausführt.

Ist der Wert erniedrigt, liegt eine Niereninsuffizienz vor. Durch eine Urinanalyse werden weitere Werte ermittelt. Außerdem werden bildgebende Verfahren wie die Sonografie angewandt, um das organische Gewebe zu untersuchen. Eine weitere Untersuchungsmöglichkeit ist die Nierenbiopsie, bei der eine kleine Probe der Niere entnommen wird.

• Das Gewebe wird dann untersucht, um einen Hinweis auf die Art der Erkrankung zu geben.
• Anhand der glomerulären Filtrationsrate (GFR) unterteilt man die Nierenfunktion in fünf Stadien.
• Hierbei unterscheidet man zwischen einer normalen Nierenfunktion mit einem GFR-Wert über 89, einer milden, einer moderaten oder schweren Funktionseinschränkung bis zum chronischen Nierenversagen mit einem GFR-Wert unter 15.

Eine Einteilung erfolgt auch nach den Retentionswerten. Darunter versteht man die Nierenwerte, welche die Ansammlung der harnpflichtigen Substanzen im Blut kennzeichnen. Dabei unterscheidet man vier Stadien: Im Stadium 1 findet man eine leichte Funktionseinschränkung der Niere.

Der Kreatinin-Wert im Blut ist noch normal, aber man findet Eiweiß im Urin und es können Wassereinlagerungen im Gewebe (Ödeme) auftreten. Wird die Ursache dieser leichten Form der Nierenschwäche rechtzeitig behandelt, lässt sich eine Verschlechterung der Nierenfunktion aufhalten. Im Stadium 2 liegt eine kompensierte Retention vor, harnpflichtige Substanzen können noch in ausreichendem Maße ausgeschieden werden.

Es treten noch keine Beschwerden auf. Im Stadium 3 liegt eine dekompensierte Retention vor. In diesem Zustand kann die Niere die harnpflichtigen Substanzen nicht mehr ausreichend aus dem Blut filtern. Kreatinin und Harnstoff im Blut sind deutlich erhöht.

Welche Medikamente beeinflussen den GFR-wert?

INTERNATIONAL STUDIEREN

Artikel Autoren Grafiken/Tabellen Literatur Kommentare/Briefe Statistik Zitiert

Hintergrund: Etwa 20Prozent aller Patienten in einer Klinik haben eine eingeschrnkte Nierenfunktion, die oft wegen des Kreatinin-blinden Bereichs, in dem frhe Stadien verborgen bleiben, nicht erkannt wird. Die chronische Nierenerkrankung wird in fnf Stadien eingeteilt (chronic kidney disease, ).

Methodik: Selektive Literaturrecherche Ergebnisse: Methotrexat, Enoxaparin und Metformin sind Beispiele fr Arzneimittel, die bei einer glomulren Filtrationsrate (GFR) unter 60 mL/min nicht mehr eingesetzt werden sollten. Bei Antidiabetika wie Glibenclamid, Antihypertensiva wie Atenolol oder Antikonvulsiva wie Gabapentin ist es sinnvoll, Alternativprparate zu verwenden, deren Pharmakokinetik von der Nierenfunktion unabhngig ist (Gliquidon, Metoprolol, Carbamazepin).

Die Notwendigkeit fr eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschrnkter Nierenfunktion ergibt sich bei vielen Antibiotika wie Ampicillin oder Cefazolin, fast allen antiviralen Substanzen wie Aciclovir oder Oseltamivir sowie auch fr die Hlfte der Zytostatika (zum Beispiel: Cisplatin ja, Paclitaxel nein). Chronische Nierenerkrankungen (chronic kidney disease ) werden in fnf Stadien eingeteilt, so dass der globale Ausdruck kompensierte Niereninsuffizienz nicht mehr verwendet werden sollte ( Tabelle 1 gif ppt ), Die Klrung, ob eine Niereninsuffizienz vorliegt (CKD-Stadien 2 bis 5) und um welches Stadium der Niereninsuffizienz es sich handelt, ist wichtig, weil etwa 50Prozent aller Arzneimittel oder deren Metabolite ber die Niere ausgeschieden werden und 30Prozent aller unerwnschten Arzneimittelwirkungen entweder eine renale Ursache oder eine renale Auswirkung haben ( 1 ).

Die Prvalenz der Niereninsuffizienz mit einer glomulren Filtrationsrate (GFR) unter 60 mL/min wurde in der NHANES-Studie mit 11 bis 13Prozent angegeben ( e1 ). Eine eingeschrnkte Nierenfunktion haben etwa 20Prozent aller Krankenhaus-Patienten. Der Kreatinin-blinde Bereich umfasst eine GFR zwischen 120 und 60 mL/min.

Bei ber 65-Jhrigen kann die GFR mit Einschrnkungen ber 60 mL/min derCKD-Stadien 1 und 2 noch durchaus einem altersphysiologischen Nierenfunktionsverlust entsprechen. Mit der Modification of Diet in Renal Disease- -Formel wird in Umkehrung der Logik von der abhngigen Variablen, dem Kreatinin (SCrea mg/dL), auf die unabhngige Variable, die glomerulre Filtrationsrate (GFR), rckgeschlossen.

• Die klassische MDRD2-Formel musste fr das neu kalibrierte Kreatinin modifiziert werden ( e1 ).
• Unter Bercksichtigung der Krperoberflche (m 2 ), der Hautfarbe (schwarz) und des Geschlechts (weiblich) hngt die GFR (mL/min pro 1,73 m 2 ) vor allem vom Alter ab (Alter).
• Die Koeffizienten 0,742 beziehungsweise 1,212 sind gleich 1,0 fr die Eigenschaft mnnlich beziehungsweise weiss.

Auch fr die Dosisanpassung kann die MDRD-GFR zugrunde gelegt werden ( 2 ). Allerdings sollte eine Umrechnung auf die individuelle Krperoberflche (BSA in m 2 ) beispielsweise ber die Mosteller-Formel erfolgen ( 3 ). (www.halls.md/body-surface-area/bsa.htm) Lernziele Der Beitrag soll aufzeigen, dass bei Niereninsuffizienz:

bestimmte Arzneimittel besonders ntzlich sind im Prinzip jedes Arzneimittel jedem Patienten unter Bercksichtigung von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik angepasst gegeben werden kann.

Spezielle Aspekte der Arzneimitteltherapie bei Niereninsuffizienz Bei einer GFR kleiner 60 mL/min, also ab CKD-Stadium 3, sollten bestimmte Arzneimittel nicht mehr gegeben werden, da sie entweder vermehrt zu Nierenschden oder da nierenabhngig eliminiert akkumulieren und zu anderen toxischen Nebenwirkungen fhren knnen ( 4 ).

1. Jodhaltige Rntgenkontrastmittel erfordern bei Niereninsuffizienz eine prophylaktische Wsserung.
2. Zur Vorbeugung der Kontrastmitteltoxizitt verwenden die Autoren zustzlich 1600 mg MESNA (Methoxy-Ethyl-Sulfonat-Natrium) in 500mL NaCl 0,9-prozentig als Infusion unmittelbar vor und whrend der Kontrastmitteluntersuchung ( 5 ).

Ab CKD-Stadium 4 bietet auch die Kernspinuntersuchung mit Gadolinium keine gefahrlose Alternative zu den jodhaltigen Kontrastmitteln. Gadolinium-Prparate, lineare hufiger als zyklische, knnen ab diesem Stadium zu dem schweren Krankheitsbild der nephrogenen systemischen Fibrose fhren.

1. Bei GFR 6 ).
2. ACE-Hemmer, AT 1 -Blocker und auch der Renin-Inhibitor Aliskiren haben eine nierenabhngige Pharmakokinetik, so dass es gengt, die halbnormale Dosis bei Niereninsuffizienz zu geben.
3. Beachten muss man hier insbesondere die Gefahr der Hyperkalimie.
4. Wegen der Hyperkalimie sollte man auch ab einer GFR unter 30 mL/min Spironolacton vermeiden oder nur niedrig dosiert geben (allenfalls 25 mg/Tag) und in Kombination mit einem Thiazid, Furosemid oder beiden Diuretika.

Da es von der Nierenfunktion unabhngige Arzneimittel gibt, ist die Suche nach solchen Alternativen ein klinisch bewhrtes Vorgehen ( Tabelle 2 gif ppt ), Cefepime sollte ab CKD 4, also GFR unter 30 mL/min, nicht mehr angewendet werden, da hierunter bei dialysepflichtigen Patienten nach fnf bis sieben Tagen parenteraler Therapie in acht Fllen tdliche zentralnervse Intoxikationen auftraten ( 7 ).

• Arzneimittel, vor deren Gebrauch schon ab CKD 3 beziehungsweise einer GFR unter 60mL/min zu warnen ist, sind Methotrexat, Enoxaparin, Metformin und Lithium ( Tabelle 3 gif ppt ),
• Methotrexat und Enoxaparin akkumulieren in einem tiefen Kompartiment.
• Dies kann bei Methotrexat nach vier bis acht Wochen eine lang anhaltende Myelotoxizitt verursachen ( 8 ).

Bei Enoxaparin knnen im Gegensatz zu Tinzaparin nach acht Tagen Therapie mit einer (trotz Dosisanpassung) tglich zunehmenden Wahrscheinlichkeit Blutungskomplikationen auftreten ( 9 ). Lithium wird nierenabhngig ausgeschieden und hat ein toxisches Potenzial mit Athetosen, Diabetes insipidus renalis und Nierenversagen ( 10 ), so dass seine Anwendung ab CKD 3 nur bei hoher Expertise erfolgen sollte ( e2 ).

Am Beispiel von Lithium wird jedoch auch deutlich, dass das Absetzen eines Medikamentes immer mit Risiken verbunden ist, so dass es nicht ohne Rcksprache mit den verschreibenden rzten im Falle von Lithium also den Psychiatern erfolgen sollte. Nach Abwgung aller Risiken kann es daher sinnvoll sein, ein nierenschdigendes Medikament trotz verminderter GFR beizubehalten.

Metformin gilt als Insulin-Sensitizer und wird in letzter Zeit wieder zunehmend eingesetzt. Eine Laktat-azidose tritt zwar selten auf, zumal in reduzierter Dosis (2 500 mg/Tag), hat aber nach wie vor eine hohe Letalitt ( 11 ). Da die Nierenfunktion instabil sein kann, sind bei Niereninsuffizienz mit einer GFR unter 60mL/Minute weniger gefhrliche Alternativen zu bevorzugen, wie beispielsweise der DPP-IV-Hemmer Sitagliptin (Tabelle 2), bei dem die Dosis ab einer GFR unter 30 mL/min aber halbiert werden sollte.

1. Insulin wird zu 50Prozent im Nierenparenchym metabolisiert ( e3 ), so dass bei Niereninsuffizienz die Insulinwirkung lnger anhlt und der Insulinbedarf sinkt.
2. Oft kommen Diabetiker mit einer Hypoglykmie, deren Ursache aber eine Nierenfunktionsverschlechterung ist, in die Klinik.
3. Nach wie vor wichtig ist der kritische Gebrauch von Schmerzmitteln bei einer GFR unter 60 mL/min.

Kontraindiziert sind aus Sicht der Autoren Mischanalgetika, weil sie eine Abhngigkeit erzeugen knnen. Hauptfeinde der Nieren sind inzwischen die nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) wie Diclofenac, Ibuprofen und Indomethacin oder selektive COX-2-Inhibitoren, die nur unter Kreatinin-Kontrollen gegeben werden sollten.

1. Bei vorgeschdigten Nieren knnen NSAID auch einen bleibenden Nierenschaden hervorrufen ( 12 ).
2. Pethidin sollte als Opioid bei niereninsuffizienten Patienten berhaupt nicht eingesetzt werden weil sein nierenabhngiger Metabolit, Normeperidin, zerebrale Krampfanflle auslsen kann (Tabelle 3),
3. Morphin kann man unter enger klinischer Kontrolle geben, aber der Dosisbedarf von Morphin ist geringer und es ist zu beachten, dass eine Atemdepression durch Akkumulation des aktiven Metaboliten, M6-Glucuronid, mit einer zeitlichen Verzgerung von einigen Tagen auftreten kann.

Fentanyl und Levomethadon knnen von Vorteil sein, da diese keine aktiven Metabolite haben und von der GFR unabhngig sind. Therapie der Ko-Morbiditt bei CKD Sptestens im CKD-Stadium 4 mit einer GFR unter 30mL/min wird die Therapie der Ko-Morbiditt bedeutsam.

• Aus Cochrane Reviews und publizierten Metaanalysen lassen sich Evidenzgrad und Empfehlungsstrke der einzelnen Therapieoptionen herleiten ( Tabelle 4 gif ppt ),
• Da die Niereninsuffizienz mit Natriumretention einhergeht ( 13 ), wird in der Regel eine Diuretikatherapie, am besten als sequenzielle Nephronblockade mit Furosemid und Hydrochlorothiazid, erforderlich.

Studien wie TREAT, CREATE und CHOIR haben bei Prdialyse-Patienten gezeigt, dass hohe Dosierungen von Erythropoese-stimulierenden Prparaten zu Schlaganfall und Tumorprogress fhren knnen, ohne die Nieren zu schtzen ( e4 e6 ). Als neuer Ziel-Hmoglobinwert wird deshalb 10 mg/dL empfohlen ( 14 ).

Bevor man Blutbildungshormone gibt, sollte man Eisen geben. Eisen wird aber bei Nierenpatienten wegen der erhhten Hepcidinspiegel enteral schlecht aufgenommen ( 15 ), weshalb intravens gegebenenes Eisen Vorteile haben kann. Groe Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass die zustzliche Gabe von aktivem Vitamin D (zum Beispiel Calcitriol) in der Prdialysephase mit einer geringeren Sterblichkeit einhergeht ( 16 ).

Wichtig ist die berwachung der Kalzium-Spiegel und des Kalzium-Phosphat- Produktes (Ca PO 4 ). Paricalcitol und Cinacalcet sollten Reservearzneimittel bei schwerem Hyperparathyreoidismus mit klinischen Symptomen bleiben. Der orale Azidoseausgleich in der Prdialysephase mit Bikarbonat schtzt nicht nur die Knochen, sondern vermindert die Malnutrition und verlangsamt den progressiven Verlust der Nierenfunktion ( 17 ).

1. Bei den Phosphatbindern gibt es ein Stufenschema ( e7 ).
2. Man beginnt mit Calciumacetat.
3. Bei Unwirksamkeit oder Unvertrglichkeit muss Sevelamer gegebenenfalls das neue Sevelamer-Carbonat als Pulver geben werden.
4. Aluminiumhaltige Phosphatbinder oder Lanthan geben die Autoren zeitlich befristet und in therapierefraktren Fllen.

Pharmakokinetik Calvin Kunin hat in den 1950er-Jahren als erster systematisch untersucht, wie sich bei zunehmender Niereninsuffizienz die Halbwertszeit von Arzneimitteln verlngert ( e8 ). Da solche Arzneimittel bei Niereninsuffizienz langsamer ausgeschieden werden, kommt es bei wiederholter Gabe zur exzessiven Akkumulation und der Gefahr toxischer Nebenwirkungen.

• Diese Arzneimittel mssen der Nierenfunktion angepasst werden.
• Nicht nur jeder Patient ist anders, sondern auch jedes Arzneimittel.
• Trotzdem gelten einfache Gesetze nicht nur fr jeden Patienten, sondern auch fr jedes Arzneimittel.
• Pharmakokinetik und Pharmakodynamik formulieren solche Gesetze.
• Mit diesen kann die Dosis eines jeden Arzneimittels fr jeden Patienten angepasst werden.

Schon Friedrich Hartmut Dost hat auf die praktischen Vorteile der Halbwertszeit (T ) gegenber der Arzneimittel-Clearance hingewiesen ( e9 ). Die dominante Halbwertszeit reprsentiert den wirkwichtigsten Teil der Konzentrations-Zeitkurve (Luzius Dettli). Es war die Knigsidee von Luzius Dettli ( e10 ), die zum Kehrwert der Halbwertszeit proportionale Eliminationskonstante (k e = 0,693 / T ) linear mit der Nierenfunktion zu korrelieren ( Grafik 1 gif ppt ), Um bei einem Patienten die fr seine individuelle GFR zu erwartende Halbwertszeit zu schtzen, bentigt man die Extreme der Halbwertszeit (T norm und T fail ), also die renal eliminierte Fraktion des Arzneimittels (f ren ): Die renal eliminierte Fraktion kann auch aus seiner Ergnzung, der nichtrenal-eliminierten Fraktion Q 0 abgeleitet (f ren = 1 Q 0 ) und online erfragt werden (www.dosing.de). hnlich wie fr das Serum-Kreatinin besteht eine hyperbole Abhngigkeit der Halbwertszeit von der Nierenfunktion ( Grafik 2 gif ppt ),

1. Analog zum kreatininblinden Bereich kann man einen fr die Halbwertszeit unkritischen Bereich der Niereninsuffizienz fr eine GFR ber 60 mL/min definieren ( 18 ).
2. Dosisanpassung Ab einem CKD-Stadium 3 mit GFR kleiner 60 mL/min mssen viele Arzneimittel an die Nierenfunktion angepasst werden.
3. Andernfalls gehen beispielsweise Aciclovir und Valaciclovir mit Neurotoxizitt, Ganciclovir und Valganciclovir mit Myelotoxizitt, Foscavir mit Nephrotoxizitt oder Cidofovir mit Myelo- und Nephrotoxizitt einher.

Bei diesen vital indizierten Arzneimitteln hat sich die Dosisanpassung hervorragend bewhrt. Auch die gegen das H1N1-Virus wirkenden Arzneimittel Oseltamivir und bei intravenser Applikation Zanamivir muss man der Nierenfunktion angepasst dosieren. Beispiele fr Arzneimittel, deren Dosisanpassung oft vergessen werden, sind neuere Antiepileptika wie Gabapentin ( 19 ), Pregabalin, Lamotrigin und Levetiracetam, bei denen oft die halbnormale oder sogar eine noch geringere Dosis ausreicht (Tabelle 2),

Die Therapie mit Zytostatika und anderen Chemotherapeutika erfolgt zunehmend auch bei Tumorpatienten mit Niereninsuffizienz. Hilfreich ist die Unterscheidung zwischen nierenfunktionsabhngigen und -unabhngigen Zytostatika ( 20 ). Die nierenfunktionsabhngigen Zytostatika mssen bei Dialysepatienten im Durchschnitt auf 40 bis 80Prozent der Standarddosis reduziert werden ( 21 ).

Auch die nierenfunktionsunabhngigen Zytostatika mssen zwar nicht wie letztere an die Nierenfunktion, wohl aber an den Allgemeinzustand des Patienten angepasst werden. Im Unterschied zu den Autoren des im Jahr 2007 erschienenen Beitrags ( 20 ) halten die Autoren dieses Beitrag Gemcitabin wegen seines aktiven Metaboliten dFdU fr nierenfunktionsabhngig (Tabelle 2),

• Beim Gemcitabin und beim Cyclophosphamid muss die Dosis nicht reduziert werden, wenn ein bis zwlf Stunden nach Gabe dieser dialysierbaren Arzneimittel jeweils eine Hmodialyse an drei aufeinander folgenden Tagen durchgefhrt wird.
• Bei Carboplatin und Cisplatin muss eine Dialyse ein bis zwei Stunden nach Infusion beginnen, um effektiv zu sein.

Nicht dialysierbar sind aber Etoposid und Epirubicin. Aus der Kumulationskinetik ergibt sich die Notwendigkeit, zwischen Startdosis und Erhaltungsdosis zu unterscheiden, wie schon Augsberger bei Digitalisglykosiden erkannt hat ( e11 ). Wenn es darum geht, dass ein Effekt schnell eintreten soll, muss man die Therapie mit einer normalen Startdosis beginnen, um unmittelbar wirksame Konzentrationen herzustellen.

Insbesondere bei Antibiotika darf bei niereninsuffizienten Patienten nie der kapitale Fehler gemacht werden, die Startdosis zu vergessen. Man beginnt immer mit der Normaldosis, gleich Startdosis. Erst die Erhaltungsdosis wird abhngig von der Halbwertszeit an die Nierenfunktion angepasst. Die zweite Knigsidee von Luzius Dettli war die Erkenntnis ( e10 ), dass man proportional zur vernderten Eliminationsrate (somit reziprok zur Halbwertszeit) die notwendige Dosisanpassung berechnen kann (Grafik 1),

Die Dosis (D) eines Arzneimittels muss entweder umgekehrt proportional zur Halbwertszeit (T 1/2 ) reduziert (Dettli-1-Regel) oder das Intervall (Tau) proportional zur Halbwertszeit (T 1/2 ) verlngert werden (Dettli-2-Regel). Beide Regeln knnen auch kombiniert werden. Wenn beispielsweise bei fehlender Nierenfunktion die Halbwertszeit sich verfnffacht, muss die Dosis auf 20Prozent reduziert werden (1/5 entspricht 0,20). Wenn die Dosis reziprok reduziert und das Intervall belassen wird, bleibt zwar die Flche unter der Kurve unverndert; es kommt aber zu hheren Talspiegeln ( Grafik 3 gif ppt ), die gewhnlich beim Drug-Monitoring gemessen werden.

• Hier werden bei Unkenntnis leicht falsche Schlsse gezogen und die Dosis von Vancomycin oder Gentamicin noch weiter reduziert.
• Um bei Patienten mit Nierenversagen wirksame Spiegel zu erreichen, sollten die Talspiegel von Vancomycin bei 1015 mg/L und die Talspiegel von Gentamicin bei 24 mg/L liegen.
• Die Proportionalittsregel von Dettli suggeriert bei Patienten mit Nierenversagen auf Intensivstation oft absurd niedrige oder viel zu seltene Dosierungen.

Beispielsweise msste man dann Ampicillin von 1000 mg alle acht Stunden auf 100 mg alle acht Stunden oder 1000 mg nur noch alle 80 Stunden reduzieren. Es ist deshalb von groer Bedeutung, auf die zweite Dosierungsregel hinzuweisen: die Halbierungsregel von Calvin Kunin ( e12 ), die grundstzlich zu hheren Dosierungen fhrt und deshalb bei schwerkranken Patienten als wirkungssicherer erscheint (Grafik 3), Die Halbierungsregel von Kunin macht sofort deutlich, dass bei lebensbedrohlich erkrankten Patienten eine Dosisanpassung in der Regel nicht erforderlich ist, wenn die Halbwertszeit krzer als das Dosierungsintervall ist. Mit der Halbierungsregel von Kunin erhlt man gleiche Spitzenspiegel wie bei normaler Nierenfunktion, aber deutlich hhere Talspiegel und auch eine grere Flche unter der Kurve als mit der Dettli-Regel (Grafik 3),

1. Mit einer greren Flche kann es aber zu mehr Nebenwirkungen kommen.
2. Auf Intensivstationen wrden die Autoren aus pharmakodynamischen Grnden die Kunin-Regel vorziehen ( 4 ) und haben entsprechende Dosierungsvorschlge in Tabellenform ausgearbeitet (www.uni-ulm.de/nephrologie/).
3. Im Vergleich zur berdosierung kann bei Sepsis die Unterdosierung von Antibiotika nmlich noch viel schlimmere, potenziell tdliche Auswirkungen haben.

Die Bedeutung der Pharmakodynamik wird auch bei der Anwendung von Schleifendiuretika wie Furosemid und Torasemid deutlich. Beide mssen bei CKD 5, also einer GFR unter 15 mL/min, nicht geringer, sondern hher dosiert werden, um wirksam zu sein. Pharmakodynamik Die Dosisanpassung ist keine Frage der Pharmakokinetik allein, sondern auch der Pharmakodynamik also eine Frage nach dem zu erreichenden Effekt.

• Die Pharmakodynamik formuliert den Zusammenhang zwischen Effekt und Konzentration, der am hufigsten mit dem sogenannten sigmoiden E max -Modell beschrieben wird.
• Der Effekt ist dabei eine nichtlineare Funktion der Konzentration am Wirkort (C) und der Konzentration, die den halbmaximalen Effekt hervorruft (CE 50 ).

Der Parameter E max beschreibt den maximalen Effekt und der Hill-Koeffizient (H) zeigt das Ausma der Sigmoidizitt (S-frmigkeit) dieser Beziehung an. Fr einen Hill- Koeffizienten von H=1 entspricht das E max -Modell der Michaelis-Menten-Gleichung. Die Beispiele Furosemid und Torasemid zeigen, dass sich bei Niereninsuffizienz auch die pharmakodynamischen Parameter ndern knnen. Die erforderliche Konzentration des halbmaximalen Effektes muss hier hher sein (CE 50fail > CE 50norm ), weil Furosemid und Torasemid oftmals 10-fach hher dosiert werden mssen, um noch einen ausreichenden diuretischen Effekt zu erzielen. Mit dem sigmoiden E max -Modell ( Grafik 4 gif ppt ) lsst sich eine Schwellenkonzentration (threshold, CE 05 ) definieren ( 18 ), bei der nur noch 5Prozent des Maximaleffektes erzielt werden (E 05 entspricht 0,05 E max ). Die Deckenkonzentration (ceiling, CE 95 ) erzielt 95Prozent des Maximaleffektes (E95 entspricht 0,95E max ). Fr einen Hill-Koeffizienten von 1,0 betrgt die Schwellenkonzentration nur 1/19 der Konzentration des halbmaximalen Effektes und die Deckenkonzentration immerhin das 19-fache der Konzentration des halbmaximalen Effektes (Grafik 4), Dagegen ist fr einen Hill-Koeffizienten von beispielsweise 4,25 die Schwellenkonzentration immerhin das -fache der Konzentration des halbmaximalen Effektes, aber die Deckenkonzentration nur das zweifache der Konzentration des halbmaximalen Effektes (Grafik 4),

• Der therapeutisch wirksame Zielbereich eines Arzneimittels hngt also vom Hill-Koeffizienten ab.
• Je hher der Hill-Koeffizient, desto schmaler ist und desto nher zur CE 50 liegt der erwnschte Bereich.
• Antibiotika sind gute Beispiele fr die Erklrungskraft der Pharmakodynamik.
• Man unterscheidet konzentrationsabhngig von zeitabhngig wirkenden Antibiotika ( 22 ).

Aminoglykoside wie Gentamicin und Fluorochinolone wie Levofloxacin sind Beispiele fr konzentrationsabhngig wirkende Antibiotika, bei denen die Deckenkonzentration (ceiling; CE 95 ) durchaus erreicht werden sollte auch wenn man die CE 95 oder die CE 50 oft gar nicht genau kennt.

Betalaktame wie Cefazolin und antivirale Substanzen wie Valganciclovir sind Beispiele fr zeitabhngig wirkende Antiinfektiva, bei denen die Schwellenkonzentration (threshold; CE 05 ) nicht unterschritten werden sollte. Die beiden Klassen der Antibiotikawirkung unterscheiden sich in der Hhe des Hill-Koeffizienten (Grafik 4),

Konzentrationsabhngig wirkende Antibiotika haben einen niedrigen Hill-Koeffizienten H 1,5 ( 22 ). Die Startdosis ist fr beide, konzentrations- und zeitabhngige Antibiotika wichtig. Nachfolgend ist fr konzentrationsabhngig wirkende Antibiotika jeweils der Beginn des Dosierungsintervalls wichtiger, fr zeitabhngige dessen Ende.

1. Fr konzentrationsabhngig wirkende Antibiotika wie Ciprofloxacin oder Levofloxacin ist es also weniger sinnvoll, die Dosis zu reduzieren ( 23 ).
2. Besser erscheint es, bei Niereninsuffizienz das Intervall zu verlngern und die Einzeldosis unverndert zu lassen ( Grafik 5 gif ppt ),
3. Beispiele fr konzentrationsabhngig wirkende Substanzen sind auch viele Zytostatika wie Cyclophosphamid, Melphalan und Daunoblastin ( 18 ).

Im Falle von Zytostatika mit enger therapeutischer Breite ist jedoch eine genaue Abwgung notwendig, da Nebenwirkungen eventuell mit der Flche unter der Kurve korrelieren und schon nach einmaliger Gabe auftreten knnen. Bei zeitabhngig wirkenden Antibiotika wie dem Betalaktam Ceftazidim und den Virustatika ist es dagegen nicht so wichtig, Spitzenspiegel zu erzielen, die wesentlich hher als die CE 50 sind.

Aber es ist absolut notwendig, dafr zu sorgen, dass die Talspiegel zum Ende des Dosierungsintervalls nicht die Schwellenkonzentration unterschreiten (CE 05 ), weil dann der antimikrobielle Effekt verloren gehen kann. Eine kontinuierliche Infusion knnte fr Betalaktamantibiotika somit besser sein, wie auch fr Oxacillin gezeigt ( 24 ).

Das ist auch bei der antiviralen HIV-Therapie eine hufig gemachte Erfahrung: Die Talspiegel drfen nicht die therapeutisch wirksamen Konzentrationen unterschreiten, da sonst eine Replikation der Erreger stattfindet und Resistenzentwicklung droht ( 25 ).

Im Gegensatz zu Ciprofloxacin oder Daptomycin ist es also bei zeitabhngig wirkenden Antiinfektiva wie Cefotaxim oder Aciclovir also sinnvoller, zur Dosisanpassung nicht das Intervall zu verlngern, sondern die Dosis zu reduzieren. Schlussfolgerung In der Geronto-Pharmakologie gibt es den Grundsatz start low go slow, der von Jerry Gurwitz vor allem fr Arzneimittel formuliert wurde, die im zentralen Nervensystem wirken ( e13 ).

Nicht neu, aber etwas in Vergessenheit geraten ist jedoch der Grundsatz sofort und hoch dosieren, den Paul Ehrlich im Jahr 1913 fr die antiinfektive Therapie formuliert hat ( e14 ). Dieser Grundsatz gilt auch in der Nephropharmakologie besonders fr Antibiotika und fr antivirale Arzneimittel, aber auch fr Zytostatika bei Tumorpatienten.

Sofort und hoch dosieren heit die Devise nicht nur auf Intensivstation, sondern auch in der Allgemeinmedizin. Vor allem darf man bei Antiinfektiva und Zytostatika nicht den Fehler machen, anfangs zu niedrig zu dosieren oder die Startdosis zu vergessen auch nicht bei Niereninsuffizienz. Interessenkonflikt Dr.

Hartmann und Prof. Keller erklren, dass sie Reisekosten und Forschungsuntersttzung von Wyeth und Novartis erhielten. PD Czock erklrt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht. Manuskriptdaten eingereicht: 6.4.2010, revidierte Fassung angenommen: 5.7.2010 Anschrift fr die Verfasser Prof.

Dr. med. Frieder Keller Sektion Nephrologie, Klinik fr Innere Medizin I, Zentrum fr Innere Medizin Universittsklinikum Ulm, Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm Summary Drug Therapy in Patients With Chronic Renal Failure Background: Roughly 20% of patients in hospital have impaired kidney function. This is frequently overlooked because of the creatinine-blind range in which early stages of renal failure are often hidden Chronic kidney disease is divided into 5 stages (CKD 1 to 5).

Methods: Selective literature search. Results: Methotrexate, enoxaparin and metformin are examples of drugs that should no longer be prescribed if the glomerular filtration rate (GFR) is 60 mL/min or less. With antidiabetic (e.g. glibenclamide), cardiovascular (e.g.

Atenolol) or anticonvulsive (e.g. gabapentin) drugs, the advice is to use alternative preparations such as gliquidone, metoprolol or carbamazepine which are independent of kidney function. Drug dose adjustment should be considered with antimicrobial (e.g. ampicillin, cefazolin), antiviral (e.g. aciclovir, oseltamivir) and, most recently, also for half of all chemo-therapeutic and cytotoxic drugs in patients with impaired kidney function (with e.g.

cisplatin, for instance, but not with paclitaxel). Conclusion: Decisions concerning drug dose adjustment must be based on the pharmacokinetics but this is an adequate prerequisite only in conjunction with the pharmacodynamics. There are two different dose adjustment rules: proportional dose reduction according to Luzius Dettli, and the half dosage rule according to Calvin Kunin.

1. The latter leads to higher trough concentrations but is probably more efficient for anti-infective therapy.
2. Zitierweise:Dtsch Arztebl Int 2010; 107(37): 64756 DOI: 10.3238/arztebl.2010.0647 @Mit e gekennzeichnete Literatur: www.aerzteblatt.de/lit3710 The English version of this article is available online: www.aerzteblatt-international.de Kasuistik unter:www.aerzteblatt.de/10m0647 1.

Corsonello A, Pedone C, Corica F, et al.: Concealed renal insufficiency and adverse drug reactions in elderly hospitalized patients. Arch Intern Med 2005; 165: 7905. MEDLINE 2. Stevens LA, Nolin TD, Richardson MM, et al.: Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration.

Comparison of drug dosing recommendations based on measured GFR and kidney function estimating equations. Am J Kidney Dis 2009; 54: 3342. MEDLINE 3. Czock D, Bertsche T, Haefeli WE: Drug dose adjustments in patients with renal impairment. Am J Kidney Dis 2009; 54: 9834. MEDLINE 4. Keller F: Nephrotoxische Strungen und nierenabhngige Arzneimittel.

In: Risler T, Khn K (eds.): Facharzt Nephrologie. Mnchen: Urban & Fischer 2008: 891960.5. Ludwig U, Riedel MK, Backes M, Imhof A, Muche R, Keller F: MESNA (Sodium 2-Mercaptoethanesulfonate) for prevention of contrast medium-induced nephrotoxicity. Clin Nephrol 2010 (in press).6.

1. Ielstein JT, Schiffer M: Nephrogenic systemic fibrosis: a rare disease with grave consequences.
2. Internist 2010; 51: 3944.
3. MEDLINE 7.
4. Sonck J, Laureys G, Verbeelen D: The neurotoxicity and safety of treatment with cefepime in patients with renal failure.
5. Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 96670.
6. MEDLINE 8.

Karie S, Gandjbakhch F, Janus N, et al.: Kidney disease in RA patients: prevalence and implication on RA-related drugs management: the MATRIX study. Rheumatology 2008; 47: 3504. MEDLINE 9. Mah I, Aghassarian M, Drouet L, et al.: Tinzaparin and enoxaparin given at prophylactic dose for eight days in medical elderly patients with impaired renal function: a comparative pharmacokinetic study.

Thromb Haemost 2007; 97: 5816. MEDLINE 10. Bendz H, Schn S, Attman PO, Aurell M: Renal failure occurs in chronic lithium treatment but is uncommon. Kidney Int 2010; 77: 21924. MEDLINE 11. Almirall J, Bricull M, Gonzalez-Clemente JM: Metformin-associated lactic acidosis in type 2 diabetes mellitus: incidence and presentation in common clinical practice.

Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 24368. MEDLINE 12. Schwarz A, Krause PH, Kunzendorf U, Keller F, Distler A: The outcome of acute interstitial nephritis: risk factors for the transition from acute to chronic interstitial nephritis. Clin Nephrol 2000; 54: 17990.

• MEDLINE 13.
• Salem MM: Pathophysiology of hypertension in renal failure.
• Semin Nephrol.2002; 22: 1726.
• MEDLINE 14.
• Singh AK: Does TREAT give the boot to ESAs in the treatment of CKD anemia? J Am Soc Nephrol 2010; 21: 26.
• MEDLINE 15.
• Cui Y, Wu Q, Zhou Y: Iron-refractory iron deficiency anemia: new molecular mechanisms.

Kidney Int 2009; 76: 113741. MEDLINE 16. Shoben AB, Rudser KD, de Boer IH, Young B, Kestenbaum B: Association of oral calcitriol with improved survival in nondialyzed CKD. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 16139. MEDLINE 17. De Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, Yaqoob MM: Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status.

J Am Soc Nephrol 2009; 20: 207584. MEDLINE 18. Aymanns C, Keller F, Maus S, Hartmann B, Czock D: Review on pharmacokinetics and pharmacodynamics and the aging kidney. Clin J Am Soc Nephrol.2010; 5: 314327. MEDLINE 19. Onuigbo MA, Nye D, Iloanya PC: Drug-induced encephalopathy secondary to non renal dosing of common medications in two dialysis patients.

Adv Perit Dial 2009; 25: 8991. MEDLINE 20. Li YF, Fu S, Hu W et al.: Systemic anticancer therapy in gynecological cancer patients with renal dysfunction. Int J Gynecol Cancer 2007; 17: 73963. MEDLINE 21. Boesler B, Czock D, Keller F et al.: Clinical course of haemodialysis patients with malignancies and dose-adjusted chemotherapy.

• Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 118791.22.
• Czock D, Keller F: Mechanism-based pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of antimicrobial drug effects.
• J Pharmacokinet Pharmacodyn 2007; 34: 72751.
• MEDLINE 23.
• Czock D, Rasche FM: Dose adjustment of ciprofloxacin in renal failure: reduce the dose or prolong the administration interval? Eur J Med Res 2005; 10: 1458.

MEDLINE 24. Hughes DW, Frei CR, Maxwell PR et al.: Continuous versus intermittent infusion of oxacillin for treatment of infective endocarditis caused by methicillin-susceptible Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 20149. MEDLINE 25.

Czock D, Markert C, Hartman B, Keller F: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antimicrobial drugs. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2009; 5: 47587. MEDLINE e1. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al.: CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration): A new equation to estimate glomerular filtration rate.

Ann Intern Med 2009; 150: 60412. MEDLINE e2. Schou M, Kampf D: Lithium and the kidneys. In: Bauer M, Grof P, Mueller-Oerlinghausen B (eds.): Lithium in Neuropsychiatry. The comprehensive guide. London Infarma Healthcare 2006: 2518 e3. Rabkin R, Ryan MP, Duckworth WC: The renal metabolism of insulin.

Diabetologia 1984; 27: 3517. MEDLINE e4. Dreke TB, Locatelli F, Clyne N, et al.: CREATE Investigators: Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med 2006; 355: 207184. MEDLINE e5. Singh AK, Szczech L, Tang KL, et al.: CHOIR Investigators: Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease.

N Engl J Med 2006; 355: 208598. MEDLINE e6. Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY, et al.: TREAT Investigators: A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease. N Engl J Med 2009; 361: 201932. MEDLINE e7. Tonelli M, Pannu N, Manns B: Oral phosphate binders in patients with kidney failure.

1. N Engl J Med 2010; 362: 131224.
2. MEDLINE e8.
3. Unin CM, Rees SB, Merrill JP, Finland M: Persistence of antibiotics in blood of patients with acute renal failure.I.
4. Tetracycline and chlortetracycline.
5. J Clin Invest 1959; 38: 148797.
6. MEDLINE e9.
7. Dost FH: Die Clearance.
8. Lin Wochenschr 1949, 27: 25764. e10.
9. Dettli L: Drug dosage in renal disease.

Clin Pharmacokinet.1976; 1: 12634. MEDLINE e11. Augsberger A: Quantitatives zur Therapie mit Herzglykosiden. II. Mitteilung. Kumulation und Abklingen der Wirkung. Klin Wochenschr 1954; 32: 94551. MEDLINE e12. Kunin CM: A guide to use of antibiotics in patients with renal disease.

• A table of recommended doses and factors governing serum levels.
• Ann Intern Med 1967; 67: 1518.
• MEDLINE e13.
• Gurwitz JH: Start low and go slow: dosing of antipsychotic medications in elderly patients with dementia.
• Arch Intern Med 1995; 155: 20178.
• MEDLINE e14.
• Ehrlich P: Address in pathology on chemotherapeutics: Scientific principles, methods, and results.

Lancet 1913; 4694: 44551. e15. Uhlig K, Macleod A, Craig J, et al.: Grading evidence and recommendations for clinical practice guidelines in nephrology. A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2006; 70: 205865.

• MEDLINE e16.
• Chennavasin P, Brater DC: Nomograms for drug use in renal disease.
• Clin Pharmacokinet.1981; 6: 193214.
• MEDLINE e17.
• Segura J, Ruilope LM: Should diuretics always be included as initial antihypertensive management in early-stage CKD? Curr Opin Nephrol Hypertens 2009; 18: 3926.
• MEDLINE e18.
• Strippoli GF, Navaneethan SD, Craig JC: Haemoglobin and haematocrit targets for the anaemia of chronic kidney disease.

Cochrane Database Syst Rev.2006; 4: CD003967. MEDLINE e19. Rozen-Zvi B, Gafter-Gvili A, Paul M, Leibovici L, Shpilberg O, Gafter U: Intravenous versus oral iron supplementation for the treatment of anemia in CKD: systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis 2008; 52: 897906.

• MEDLINE e20.
• Palmer SC, McGregor DO, Craig JC, Elder G, Macaskill P, Strippoli GF: Vitamin D compounds for people with chronic kidney disease not requiring dialysis.
• Cochrane Database Syst Rev.2009; 4: CD008175.
• MEDLINE e21.
• Strippoli GF, Tong A, Palmer SC, Elder G, Craig JC: Calcimimetics for secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease patients.

Cochrane Database Syst Rev.2006; 4: CD006254. MEDLINE e22. Roderick P, Willis NS, Blakeley S, Jones C, Tomson C: Correction of chronic metabolic acidosis for chronic kidney disease patients. Cochrane Database Syst Rev.2007; 1: CD001890. MEDLINE e23. Navaneethan SD, Palmer SC, Craig JC, Elder GJ, Strippoli GF: Benefits and harms of phosphate binders in CKD: a systematic review of randomized controlled trials. Grafik 1 Grafik 2 Grafik 3 Grafik 4 Grafik 5 Tabelle 1 Tabelle 2 Tabelle 3 Tabelle 4

1.	Corsonello A, Pedone C, Corica F, et al.: Concealed renal insufficiency and adverse drug reactions in elderly hospitalized patients. Arch Intern Med 2005; 165: 7905. MEDLINE
2.	Stevens LA, Nolin TD, Richardson MM, et al.: Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration. Comparison of drug dosing recommendations based on measured GFR and kidney function estimating equations. Am J Kidney Dis 2009; 54: 3342. MEDLINE
3.	Czock D, Bertsche T, Haefeli WE: Drug dose adjustments in patients with renal impairment. Am J Kidney Dis 2009; 54: 9834. MEDLINE
4.	Keller F: Nephrotoxische Strungen und nierenabhngige Arzneimittel. In: Risler T, Khn K (eds.): Facharzt Nephrologie. Mnchen: Urban & Fischer 2008: 891960.
5.	Ludwig U, Riedel MK, Backes M, Imhof A, Muche R, Keller F: MESNA (Sodium 2-Mercaptoethanesulfonate) for prevention of contrast medium-induced nephrotoxicity. Clin Nephrol 2010 (in press).
6.	Kielstein JT, Schiffer M: Nephrogenic systemic fibrosis: a rare disease with grave consequences. Internist 2010; 51: 3944. MEDLINE
7.	Sonck J, Laureys G, Verbeelen D: The neurotoxicity and safety of treatment with cefepime in patients with renal failure. Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 96670. MEDLINE
8.	Karie S, Gandjbakhch F, Janus N, et al.: Kidney disease in RA patients: prevalence and implication on RA-related drugs management: the MATRIX study. Rheumatology 2008; 47: 3504. MEDLINE
9.	Mah I, Aghassarian M, Drouet L, et al.: Tinzaparin and enoxaparin given at prophylactic dose for eight days in medical elderly patients with impaired renal function: a comparative pharmacokinetic study. Thromb Haemost 2007; 97: 5816. MEDLINE
10.	Bendz H, Schn S, Attman PO, Aurell M: Renal failure occurs in chronic lithium treatment but is uncommon. Kidney Int 2010; 77: 21924. MEDLINE
11.	Almirall J, Bricull M, Gonzalez-Clemente JM: Metformin-associated lactic acidosis in type 2 diabetes mellitus: incidence and presentation in common clinical practice. Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 24368. MEDLINE
12.	Schwarz A, Krause PH, Kunzendorf U, Keller F, Distler A: The outcome of acute interstitial nephritis: risk factors for the transition from acute to chronic interstitial nephritis. Clin Nephrol 2000; 54: 17990. MEDLINE
13.	Salem MM: Pathophysiology of hypertension in renal failure. Semin Nephrol.2002; 22: 1726. MEDLINE
14.	Singh AK: Does TREAT give the boot to ESAs in the treatment of CKD anemia? J Am Soc Nephrol 2010; 21: 26. MEDLINE
15.	Cui Y, Wu Q, Zhou Y: Iron-refractory iron deficiency anemia: new molecular mechanisms. Kidney Int 2009; 76: 113741. MEDLINE
16.	Shoben AB, Rudser KD, de Boer IH, Young B, Kestenbaum B: Association of oral calcitriol with improved survival in nondialyzed CKD. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 16139. MEDLINE
17.	De Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, Yaqoob MM: Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 207584. MEDLINE
18.	Aymanns C, Keller F, Maus S, Hartmann B, Czock D: Review on pharmacokinetics and pharmacodynamics and the aging kidney. Clin J Am Soc Nephrol.2010; 5: 314327. MEDLINE
19.	Onuigbo MA, Nye D, Iloanya PC: Drug-induced encephalopathy secondary to non renal dosing of common medications in two dialysis patients. Adv Perit Dial 2009; 25: 8991. MEDLINE
20.	Li YF, Fu S, Hu W et al.: Systemic anticancer therapy in gynecological cancer patients with renal dysfunction. Int J Gynecol Cancer 2007; 17: 73963. MEDLINE
21.	Boesler B, Czock D, Keller F et al.: Clinical course of haemodialysis patients with malignancies and dose-adjusted chemotherapy. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 118791.
22.	Czock D, Keller F: Mechanism-based pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of antimicrobial drug effects. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2007; 34: 72751. MEDLINE
23.	Czock D, Rasche FM: Dose adjustment of ciprofloxacin in renal failure: reduce the dose or prolong the administration interval? Eur J Med Res 2005; 10: 1458. MEDLINE
24.	Hughes DW, Frei CR, Maxwell PR et al.: Continuous versus intermittent infusion of oxacillin for treatment of infective endocarditis caused by methicillin-susceptible Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 20149. MEDLINE
25.	Czock D, Markert C, Hartman B, Keller F: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antimicrobial drugs. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2009; 5: 47587. MEDLINE
e1.	Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al.: CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration): A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009; 150: 60412. MEDLINE
e2.	Schou M, Kampf D: Lithium and the kidneys. In: Bauer M, Grof P, Mueller-Oerlinghausen B (eds.): Lithium in Neuropsychiatry. The comprehensive guide. London Infarma Healthcare 2006: 2518
e3.	Rabkin R, Ryan MP, Duckworth WC: The renal metabolism of insulin. Diabetologia 1984; 27: 3517. MEDLINE
e4.	Dreke TB, Locatelli F, Clyne N, et al.: CREATE Investigators: Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med 2006; 355: 207184. MEDLINE
e5.	Singh AK, Szczech L, Tang KL, et al.: CHOIR Investigators: Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med 2006; 355: 208598. MEDLINE
e6.	Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY, et al.: TREAT Investigators: A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease. N Engl J Med 2009; 361: 201932. MEDLINE
e7.	Tonelli M, Pannu N, Manns B: Oral phosphate binders in patients with kidney failure. N Engl J Med 2010; 362: 131224. MEDLINE
e8.	Kunin CM, Rees SB, Merrill JP, Finland M: Persistence of antibiotics in blood of patients with acute renal failure.I. Tetracycline and chlortetracycline. J Clin Invest 1959; 38: 148797. MEDLINE
e9.	Dost FH: Die Clearance. Klin Wochenschr 1949, 27: 25764.
e10.	Dettli L: Drug dosage in renal disease. Clin Pharmacokinet.1976; 1: 12634. MEDLINE
e11.	Augsberger A: Quantitatives zur Therapie mit Herzglykosiden. II. Mitteilung. Kumulation und Abklingen der Wirkung. Klin Wochenschr 1954; 32: 94551. MEDLINE
e12.	Kunin CM: A guide to use of antibiotics in patients with renal disease. A table of recommended doses and factors governing serum levels. Ann Intern Med 1967; 67: 1518. MEDLINE
e13.	Gurwitz JH: Start low and go slow: dosing of antipsychotic medications in elderly patients with dementia. Arch Intern Med 1995; 155: 20178. MEDLINE
e14.	Ehrlich P: Address in pathology on chemotherapeutics: Scientific principles, methods, and results. Lancet 1913; 4694: 44551.
e15.	Uhlig K, Macleod A, Craig J, et al.: Grading evidence and recommendations for clinical practice guidelines in nephrology. A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2006; 70: 205865. MEDLINE
e16.	Chennavasin P, Brater DC: Nomograms for drug use in renal disease. Clin Pharmacokinet.1981; 6: 193214. MEDLINE
e17.	Segura J, Ruilope LM: Should diuretics always be included as initial antihypertensive management in early-stage CKD? Curr Opin Nephrol Hypertens 2009; 18: 3926. MEDLINE
e18.	Strippoli GF, Navaneethan SD, Craig JC: Haemoglobin and haematocrit targets for the anaemia of chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev.2006; 4: CD003967. MEDLINE
e19.	Rozen-Zvi B, Gafter-Gvili A, Paul M, Leibovici L, Shpilberg O, Gafter U: Intravenous versus oral iron supplementation for the treatment of anemia in CKD: systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis 2008; 52: 897906. MEDLINE
e20.	Palmer SC, McGregor DO, Craig JC, Elder G, Macaskill P, Strippoli GF: Vitamin D compounds for people with chronic kidney disease not requiring dialysis. Cochrane Database Syst Rev.2009; 4: CD008175. MEDLINE
e21.	Strippoli GF, Tong A, Palmer SC, Elder G, Craig JC: Calcimimetics for secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease patients. Cochrane Database Syst Rev.2006; 4: CD006254. MEDLINE
e22.	Roderick P, Willis NS, Blakeley S, Jones C, Tomson C: Correction of chronic metabolic acidosis for chronic kidney disease patients. Cochrane Database Syst Rev.2007; 1: CD001890. MEDLINE
e23.	Navaneethan SD, Palmer SC, Craig JC, Elder GJ, Strippoli GF: Benefits and harms of phosphate binders in CKD: a systematic review of randomized controlled trials. Am J Kidney Dis 2009; 54: 61937. MEDLINE

ul> Dörks, Michael; Schmiemann, Guido; Hoffmann, Falk Public Health Forum, 2017 10.1515/pubhef-2017-0034 Shafiq, Nusrat; Sahni, Neeru; Kumar, Mandeep; Yaddanapudi, Lakshminarayana Indian Journal of Critical Care Medicine, 2022 10.5005/jp-journals-10071-24148 Vachek, Jan; Zakiyanov, Oskar; Tesař, Vladimír Interní medicína pro praxi, 2016 10.36290/int.2016.030 Kienitz, Carsten; Rosin, Ludger Deutsches Ärzteblatt international, 2011 10.3238/arztebl.2011.0112b Cascorbi, Ingolf Deutsches Ärzteblatt international, 2012 10.3238/arztebl.2012.0546 Beridze, Giorgi; Vetrano, Davide L.; Marengoni, Alessandra; Dai, Lu; Carrero, Juan-Jesús; Calderón-Larrañaga, Amaia JAMA Network Open, 2023 10.1001/jamanetworkopen.2023.4211 Debeb, Simachew Gidey; Muche, Achenef Asmamaw; Kifle, Zemene Demelash; Sema, Faisel Dula HIV/AIDS – Research and Palliative Care, 2021 10.2147/HIV.S308339 Hartmann, Bertram; Czock, David; Keller, Frieder Deutsches Ärzteblatt international, 2011 10.3238/arztebl.2011.0114b Petrova, E.N.; Polushin, Yu.S.; Shlyk, I.V.; Tsed, A.N. Almanac of Clinical Medicine, 2019 10.18786/2072-0505-2019-47-033 Egidi, Günther Deutsches Ärzteblatt international, 2011 10.3238/arztebl.2011.0113a Hoffmann, Falk; Boeschen, Daniela; Dörks, Michael; Herget-Rosenthal, Stefan; Petersen, Jana; Schmiemann, Guido Deutsches Ärzteblatt international, 2016 10.3238/arztebl.2016.0092 Nocke, Helmut Deutsches Ärzteblatt international, 2011 10.3238/arztebl.2011.0114a Zhou, Ling-Yun; Yin, Wen-Jun; Zhao, Jun; Zhang, Bi-Kui; Hu, Can; Liu, Kun; Wang, Jiang-Lin; Zhou, Ge; Chen, Lin-Hua; Zuo, Shan-Ru; Xie, Yue-Liang; Zuo, Xiao-Cong Frontiers in Pharmacology, 2021 10.3389/fphar.2021.615953 Gorodetskaya, G.I.; Arkhipov, V.V.; Melnikov, E.S.; Rodina, T.A. The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products, 2020 10.30895/1991-2919-2020-10-2-89-95 Santacroce, Luigi; Spirito, Francesca; Bottalico, Lucrezia; Muzio, Eleonora Lo; Charitos, Ioannis Alexandros; Potenza, Maria Assunta; Montagnani, Monica; Jirillo, Emilio Current Pharmaceutical Design, 2022 10.2174/1381612828666220920114723 Krause, Kristina; Jahn, Katharina; Homey, Bernhard Der Hautarzt, 2021 10.1007/s00105-020-04726-9 Özcan, Fedai Deutsches Ärzteblatt international, 2011 10.3238/arztebl.2011.0113b Klingel, Reinhard Deutsches Ärzteblatt international, 2011 10.3238/arztebl.2011.0112a

Arzneimitteltherapie bei Patienten mit chronischem Nierenversagen